Antipsychotika – stručný přehled

A) KLASICKÁ ANTIPSYCHOTIKA

Dobře ovlivňují pozitivní příznaky (halucinace, bludy, dezintegrace myšlení), ale nemají dostatečný vliv na negativní symptomy (autizmus, oploštělou emotivitu, apatii), kognitivní dysfunkci mohou i zhoršovat.

Ovliněné receptory

• blokáda postsynaptických D2/D3 receptorů v mezolimbické, nigrostriatální, tuberoinfundibulární a mezokortikální oblasti
• blokáda presynaptických D2/D3 receptorů
• po 12 týdnech nastupuje depolarizační blokáda dopaminového systému

Blokáda D2 receptorů

• v mezolimbické oblasti vede k redukci pozitivních příznaků
• v nigrostriatu má za následek extrapyramidové reakce
• v tuberinfundibulární sféře způsobuje hyperprolaktinemie a
• v mezokortikální arei  zhoršuje již existující hypodopaminergní stav, související s negativními a kognitivními příznaky

1. KLASICKÁ SEDATIVNÍ (BAZÁLNÍ) AP

- blokáda D2/D3 receptorů, některá antipsychotika blokují serotoninové S2 receptory

- inhibují histaminová H1, muskarinová a A1 (alfa1) adrenergní zakončení – to má za následek silné hypnosedativní působení

- chemicky náleží mezi fenothiaziny a thioxanteny

POZOR! Thiorizadin prodlužuje QT interval – je proto lékem 2., 3. volby

dávkování: výše udržovacích dávek odpovídá zhruba 50% dávek u akutní léčby, podávají se ve stovkách miligramů

Preparáty

• chlorpromazin (Plegomazin) – indikován u psychóz, agitovanosti, psychotických depresích, singultu. Kontraindikace a nežádoucí účinky – viz níže

• metotrimeprazin (dříve levomepromazin) (Tisercin) – vykazuje nejsilnější hypnosedativní a A1 adrenolytické působení – indikován u schizofrenie zejm. s neklidem a u rezistentní insomnie

• thioridazin (Thioridazin) – nejnižší sedativní a extrapyramidové účinky, vykazuje ale silné anticholinergní působení. V praxi se používá minimálně.

• periciazin (Neuleptil) – viz výše. Kapková forma vhodná u poruch chování u dětí a u dospělých s poruchou osobnosti v malých dávkách

• chlorprothixen (Chlorprothixen, Taractan, Truxal) – v léčbě psychóz méně účinný, spíš pro malou psychiatrii jako sedativum, anxiolytikum, hypnotikum zejm. u poruch osobnosti, kde hrozí při nasazení benzodiazepinů rozvoj závislosti

• cisklopenthixol (Cisordinol)– zejména psychózy s neklidem, existuje ve formě injekcí pro akutní podání, dále ve formě tablet a dokonce i ve formě depotních injekcí.

2. INCIZIVNÍ ANTIPSYCHOTIKA

- vykazují vyšší afinitu k dopaminovým D2 receptorům a sníženou afinitu k A1 adrenoreceptorům, histaminovým H1 a muskarinovým zakončením

- mají menší vliv na serotoninové S2 receptory – tím i menší vliv na úpravu spánku → dysforické rozlady a deprese

- vysoká obsazenost dopaminových D2 receptorů vede k extrapyramidovým nežádoucím účinkům a hyperprolaktinemii – viz níže

- dávkování: miligramy až desítky miligramů

- depotní formy: účinkují od 1 do 2-4 týdnů, nástup účinku až za 2-3 týdny, proto nejsou vhodné pro akutní stavy, kromě cisklopenthixolu – nástup účinku za 3-5h, působí 1-3 dny.

Preparáty:

• perfenazin (dtto), prochlorperazin (dtto), trifluopenazin (Stelazin) a flufenazin (Moditen) = fenothiazinové preparáty

• flupentixol (Fluanxol) – thioxantenový preparát. Účinkuje typicky incisivně – tj. málo sedativně, ale více extrapyramidově. V nízkých dávkách blokuje presynaptické D2 zakončení – tím působí antidepresivně a redukuje negativní příznaky. Ve vyšších dávkách blokuje postsynaptické D2 receptory – tím redukuje pozitivní příznaky. Antidepresivní efekt však vykazuje pouze při akutní epizodě, jinak depresi vyvolává.

• haloperidol (dtto) a melperon (Buronil) – butyrfenony. Rychlé zvyšování dávek haloperidolu může vyvolat neuroleptický maligní syndrom. Indikace: psychózy včetně toxických, redukce agitovanosti a agresivity

• pimozid (Orap), penfluridol (Semap), fluspirilen (Imap) – pro své dlouhodobé působení vhodné k udržovací léčbě psychóz

• oxyprotepin (Meclopin)

NEŽÁDOUCÍ ÚČINKY KLASICKÝCH AP

• blokáda D2 receptorů vede v nigrostriatální oblasti extrapyramidovým reakcím, v tuberinfundibulární oblasti k hyperprolaktinemii a v hypotalamu a na periferii může vést k neuroleptickému malignímu syndromu.
• antagonizace muskarinových receptorů vyvolává anticholinergní symptomy
• blokáda histaminových receptorů vede k sedaci, hypotenzi a nárůstu hmotnosti
• antagonizace A1 adrenoreceptorů způsobuje hypotenzi a tachykardii

1.  extrapyramidové nežádoucí účinky: časné (parkinsonoid, akutní dyskineze, akatizie) a pozdní (tardivní dyskineze a dystonie, tardivní akatizie)
• parkinsonoid: svalová rigidita, tremor, bradykineze, bradypsychismus. Hlavně u incizivních preparátů. Terapie: anticholinergní antiparkinsonika po dobu max 2-3M
• akutní dystonie: mimovolní kontrakce svalů, zejm. v oblasti šíjové a orofaciální, okulogyrní krize (stáčení bulbů nahoru). Terapie: antiparkinsonika
• akatizie: přešlapování, přecházení, vnitřní neklid a tenze. Terapie: anxiolytika, antihistaminika
• tardivní dyskineze: mimovolní choreiformní, atetoidní, balistické pohyby, grimasování – hlavně po incizivních antipsychoticích. Terapie: vit. E, amantadin, nifedipin, převod na klozapin

2.  neuroleptický maligní syndrom: život ohrožující stav zahrnující hyperpyrexii, tachykardii, extrapyramidové poruchy, stupor→somnolence→koma. V laboratoři patrná zvýšená aktivita kreatinfosfokinázy. Terapie: vysazení antipsychotik a anticholinergik, nasazení dopaminomimetik, dantrolenu

3. hyperprolaktinemie: mentruační problémy, gynekomastie, galaktorea, snížení libida

4. anticholinergní nežádoucí účinky: blokáda centrálních muskarinových receptorů může vyvolat delirium, poruchy paměti apod. Blokáda periferních muskarinových receptorů má za následek suchost sliznic, obstipaci, retence moči. Proto jsou kontraindikovány u deliria, hypertrofie prostaty, glaukomu; pozor na osoby s kontakt. čočkami (suchost) a astmatem (suchost sliznic)

5. antihistaminové nežádoucí účinky

6. adrenolytické účinky - posturální hypotenze, reflexní tachykardie, závratě, sex. poruchy

7.  jídlu a tím pádem i ke vzestupu tělesné hmotnosti

8. kardiovaskulární komplikace: prodloužení QT intervalu (thioridazin, haloperidol, pimozid), komorové tachyarytmie. Jakmile je QT interval delší než 500ms, okamžitě vysadit.

9. krevní dyskrazie: leukopenie až agranulocytóza

10. jaterní poškození: cholestatický ikterus

11. epileptogenní působení

12. dermatologické nežádoucí účinky

13. okulokutánní syndrom: ukládání komplexů fenothiazinů s melaninem do kůže, rohovky a čočky – je nutná ochrana před UV zářením

- lékové interakce: eliminují vliv dopaminomimetik a blokádou A2 adrenoreceptorů antihypertenzní působení A-metyldopy, klonidinu a guanetidinu.

V případě kolapsu nelze podat andrenalin či dopamin – vzhledem k adrenolytickému působení klasických antipsychotik nebudou fungovat. Místo nich je třeba podat noradrenalin nebo angiotensin.

B) ATYPICKÁ ANTIPSYCHOTIKA = ANTIPSYCHOTIKA 2. GENERACE - ovlivňují nejen pozitivní příznaky, ale i příznaky negativní, afektivní a kognitivní. Extrapyramidové reakce nejsou tak časté, antipsychotika nezvyšují prolaktinemii, nepůsobí prokonvulzivně ani toxicky

- blokují histaminové H1 a serotoninové S2 receptory – tím zvyšují tělesnou hmotnost, což může mít v některých případech za následek rozvoj cukrovky II. typu a hypertriacylglycerolemie

1. SELEKTIVNÍ ANTAGONISTÉ DOPAMINOVÝCH D2/D3 RECEPTORŮ

Mají bifázické působení – nízká dávka (50-150mg) způsobuje blokádu presynaptických receptorů, což vede ke zvýšení syntézy a uvolňování dopaminu a to má za následek redukci negativních symptomů, eliminaci depresivní nálady a zlepšení pozornosti. Vysoká dávka (600-1200mg) vede k postsynaptické blokádě, což má za následek útlum dopaminové neurotransmise a tím padem i pozitivních příznaků.

• sulpirid (Dogmatil, Prosulpin, Sulpirol) = benzamid.
  • Indikace: schizofrenní a akutní depresivní poruchy, vředová choroba GIT
  • Kontraindikace: feochromocytom, prolaktin dependentní tumory, poporodní psychózy, renální dysfunkce

• amisulprid (Solian)  – jako u sulpiridu.
  • Indikace: schizofrenie a dystymie

Indikace: schizofrenní psychózy s pozitivní, negativní a depresivní (pouze u akutních epizod) symptomatologií. V nízkých dávkách u dystymie.

Kontraindikovány jsou u neklidu a agitovanost – nemají tak incizivní účinek.

Nežádoucí účinky: vedou ke zvýšení prolaktinemie – proto jsou kontraindikovány u prolaktin dependentních tumorů (karcinom prsu, adenom hypofýzy apod.). Jsou vylučovány močí – proto jsou kontraindikovány u renální dysfunkce, kde by mohlo dojít k jejich hromadění v organismu.

Interakce: antagonizují účinek dopaminomimetik

2. SDA: ANTAGONISTÉ SEROTONINOVÝCH, DOPAMINOVÝCH A A1-ADRENERGNÍCH RECEPTORŮ

• blokáda serotoninových S2 receptorů vede k redukci negativních, depresivních příznaků a kognitivní dysfunkce
• blokáda postsynaptických dopaminových D2 receptorů redukuje výskyt pozitivních příznaků a
• blokáda A1 adrenoreceptrů receptorů přispívá k antipsychotickému působení, ale i k nežádoucím účinkům.

• risperidon (Risperdal, Rispen)
  • Indikace: schizofrenní a schizoafektivní poruchy a poruchy chování u demencí a u mentální retardace (od 5 let věku). Antimanikum.
  • injekční aplikace (Risperdal Consta) – ve 14 denních intervalech
  • Nežádoucí účinky: kardiovaskulární komplikace (pozor na QT interval), hypotenze, tachykardie, extrapyramidové potíže, vzestup prolaktinu, agitovanost, insomnie, úzkost.

• ziprasidon (Zeldox, Geodon)
  • Indikace: schizofrenní psychózy, účinek nastupuje už po 7 dnech
  • Nežádoucí účinky: viz risperidon. Prolaktin zvyšuje minimálně

• iloperidon (Zomaril)
  • jako ziprasidon

Indikace: viz výše

Nežádoucí účinky: posturální hypotenze, závratě, tachykardie

Kontraindikace: kardiovaskulární onemocnění, jaterní (metabolizace) a renální (vylučování) dysfunkce

Interakce: posilují účinek antihypertenziv, antagonizují dopaminomimetika

3. MARTA: MULTIRECEPTOROVÍ ANTAGONISTÉ

působí na dopaminový (D2/D3/D4), serotoninový (S2), acetylcholinový, histaminový a noradrenalinový (A1) systém

• klozapin (Leponex) – účinek antiserotoninový, antihistaminový, adrenolytický a anticholinergní převažuje nad dopaminolytickým
  • Indikace: vzhledem k potenc. nežádoucím účinkům lékem až 2.-3. volby – farmakorezistentní schizofrenie, léčí i tardivní dyskineze
  • Nežádoucí účinky: hematotoxicita (leukopenie, agranulocytóza) – nutné kontroly krevního obrazu, jinak je nežádoucí účinek odvozen od blokády konkrétních receptorů

• olanzapin (Zyprexa) – netoxický
  • Indikace: schizofrenie (i částečně rezistentní), schizoafektivní poruchy, manické a smíšené epizody bipolární afektivní poruchy. I depresivní psychózy.

• quetiapin (Seroquel) – neúčinkuje anticholinergně
  • Indikace: schizofrenie, akutní mánie, poruchy chování u demencí
  • Nežádoucí účinky: hlavně antihistaminový a andrenolytický účinek

• zotepin (Zoleptil)

Indikace: viz výše

Kontraindikace a nežádoucí účinky – uvedeny u jednotlivých preparátů. Potencují účinek látek tlumících CNS.

4. DUALISTÉ (PARC. AGONISTÉ) DOPAMINOVÝCH D2/D3 A ANTAGONISTÉ SEROTONINOVÝCH S2 RECEPTORŮ

působí dualisticky na dopaminové D2/D3 receptory, blokuje serotoninové S2 receptory, agonizuje serotoninové S1a receptory, dále vykazuje slabé antihistaminové působení. Neúčinkuje anticholinergně

• aripiprazol (Abilify) – stejně úspěšný jako risperidon a olanzapin
  • Nežádoucí účinky: akatizie, insomnie, anxieta, závratě
  • nezvyšuje prolaktin ani hmotnost, neprodlužuje QT interval